Trastornos Mitocondriales.

TRANSTORNOS DE GENOMA MITOCONDRIAL

GENERALIDADES

•             El adn mitocondrial contiene 16,569 PB, Codifica 13 proteínas, Codifica 2 ARNr, Codifica 22 ARNt 

Generalidades

• Susceptibilidad por mutaciones, Falta de protección por histonas, Confinamiento de ROS

GENERALIDades

•             100 reordenamientos que ocasionan mutaciones, 100 puntos diferentes de mutación, Afectación de SNC y músculo estriado

HERENCIA

• 3 características: Segregación replicativa, Homoplasmia y heteroplasma, Herencia materna

SEGREGACION REPLICATIVA

•             Las copias de ADNmt presentan una replicación y distribución aleatoria. Distribución aleatoria entre las células hijas

HETEROPLASMIA Y HOMOPLASMIA

•             Múltiples copias de ADNmt, La mutación aparece en solo una copia de ADNmt, Distribución al azar de mitocondrias, Recibir una población pura o mezclada.

 HERENCIA MATERNA

•             Las mitocondrias paternas son eliminadas del embrión.

•             Las mujeres homoplásmicas heredan la mutación a todos los hijos

•             Las mujeres heteroplásmicas obedecen, además: Cuello de botella genético mitocondrial, Naturaleza de la mutación

 ENFERMEDADES MITOCONDRIALES:

•             Encefalopatía mitocondrial, acidosis láctica, eventos parecidos a evento cerebral vascular (MELAS)

•             Síndrome de epilepsia mioclónica asociada a fibras rojas (MERRF)

•             Síndrome de Kearns-Sayre

•             Oftalmoplejia externa progresiva crónica

•             Neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON)

•             Síndrome de Leigh

Encefalopatía mitocondrial, acidosis láctica, eventos parecidos a evento cerebral vascular (MELAS)

•             Uno de los más frecuentes

•             Enfermedad multi-órgánica

•             Síntomas: Demencia, Epilepsia, Estatura baja,

·         Mutación puntual 3243 A>G: Mt-TL1 - ARNtleu

Síndrome de epilepsia mioclónica asociada a fibras rojas (MERRF)

•             Mutuación puntual en el nucleótido 8344 a>g en el gen tARNIys

Se caracteriza: Epilepsia mioclónica, Ataxia cerebelar, Debilidad muscular progresiva

•             Zonas afectadas del SNC son: Núcleo dentado, células de Purkinje, Núcleo olivar inferior y Células del cuerno anterior de la médula espinal.

SÍNDROME DE KEARNS-SAYRE

•             Deleciones a gran escala de ADN mitocondrial de aprox 4.9 kB

•             Cracterizada por oftalmoparesis y retinopatía pigmentaria antes de los 20 años: Ataxia cerebelar, Bloqueo de la conducción cardiaca, Proteína en LCR, Miopatías proximales, Pérdida bilateral de la audición al llegar a la 4ta década de vida, síndrome de pearson, oftalmoplegia externa progresiva crónica

Neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON)

•             Se caracteriza por perdida visual aguda o subaguda

•             Tres mutaciones dominantes 11,778 G>A ; 3460 G>A ; 14,484 T>C

•             Enzimas del metabolismo del ROS

SÍNDROME DE LEIGH

• Conocida también como Encefalopatia necrotizante subaguda

• Caracterizado por: Retraso psicomotor, Hipotonia muscular, Signos del tronco encefálico, Signos piramidales, Acidemia láctica

•   Hallazgos neuropatológicos: Lesiones necróticas focales y bilaterales, Asociadas a desmielinización, proliferación vascular y gliosis del tronco encefálico, diencéfalo, ganglios basales y cerebelo

•DefecTos en la cadena respiratoria: Complejo Piruvato DH, Citocromo C-Oxidasa, Subunidad 6 de la ATP sintasa, Subunidades del complejo I de la CTE

CLINICA

• Sospechar de enfermedad mitocondrial si:

•             Afectación multisistémica con predominancia en:  SNC, SNP, visión, audición, musculatura estriada y corazón

•             Oftalmoplejia externa progresiva

•             Polimiclonias y ataxia

•             Ataxia cerebelosa con transtornos propioceptivos

•             Debilidad muscular e intolerancia al ejercicio

•             Episodios neurológicos recurrentes

•             Síndrome de talla baja y déficit auditivo progresivo.

DIAGNÓSTICO

•             Clínica

•             Estudio metabólico inicial: Dterminación de ácido láctico y pirúvico en sangre y/o LCR,Ayuno, tras la administración de carga oral de glucosa y después de ejercico leve.

 Relación lactato/piruvato: <20 indica defectos a nivel de piruvato deshidrogenasa, >25 deficiencia de piruvato carboxilasa o defecto en la cte

•             Relación hidroxibutirato/acetoacetato

•             Cuantificación de aminoácidos en sangre

•             Ácidos orgánicos en orina

diagnóstico

• Confirmación diagnóstica: Estudios histopatológicos e histoenzimáticos

•             Microscopía electrónica, Estudio genético

Tratamiento

•             Evitar estrés térmico, Evitar ejercicio físico intenso, Evitar fármacos depresores de CTE.